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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“中国车谷”奋力打造产业创新大走廊******
中新网武汉2月3日电 (李金友 徐金波)搭乘全自动无人驾驶新能源出租车，平稳地停靠在武汉经济技术开发区(又称“中国车谷”)体育中心4号门附近后，乘客姚女士啧啧称奇，“无论是走东风大道高架桥，还是穿行社区道路、避让障碍物，车辆都非常平稳，自动规划的行驶道路也非常快捷。”
武汉经济技术开发区管委会负责人3日表示，当前，电动化、智能化潮流加速重构全球汽车产业格局。“中国车谷”正以大产业带动大创新，以大创新引领大转型，进行“二次创业”，推动制造业高端化、智能化、绿色化发展。
图为武汉经开区全力打造新能源汽车全产业链发展示范区(资料图) 武汉经开区供图“中国车谷”位列国内汽车强区第一方阵
30多年前，承载着武汉的“汽车梦”，武汉经济技术开发区应运而生，实现从“一辆车”“一个企业”到“一个产业集群”的“三级跳”。如今，这里汇聚了世界500强东风汽车集团有限公司总部、9家整车企业、13个整车工厂、500多家知名汽车零部件企业，成为中国汽车产业最密集的区域之一，赢得了“中国车谷”的美誉。
汽车是湖北第一大支柱产业。2022年，该省将新能源与智能网联汽车确定为突破性发展的五大优势产业之一，提出实施汽车产业高质量发展三年行动，加快建设中国重要的汽车研发和生产基地。作为湖北省汽车工业的主战场，“中国车谷”坚定发展新能源与智能网联汽车，推动汽车产业增量转型，并于当年6月设立智能网联和电动汽车产业园，引进百亿级重大项目，全面提升产业能级和核心竞争力。
目前，岚图汽车、路特斯汽车全球智能工厂、东风本田新能源工厂、猛士科技等7个新能源整车厂如雨后春笋“破土而出”，中创新航、智新半导体等“三电”项目“串珠成链”，已建、在建新能源汽车产能达130万辆，位列全国汽车强区第一方阵。去年底，以“中国车谷”为龙头，“武襄十随”汽车集群入选国家先进制造业集群。
武汉经开区负责人表示，“中国车谷”将抢抓新能源汽车市场黄金窗口期，更准确地把握技术变革方向和产业变革趋势，建设前端、尖端、高端的新能源与智能网联汽车产业发展新生态。
图为车辆在“中国车谷”道路上行驶(资料图) 武汉经开区供图创新推动车谷迈向“自动驾驶之城”
近日，武汉市正式公布第五批智能网联汽车开放测试道路。道路全长约344公里，全部位于“中国车谷”。至此，武汉经开区成为中部首个全域道路支持智能网联汽车测试的区域，迈向“自动驾驶之城”。18家自动驾驶企业的百辆自动驾驶汽车在“中国车谷”智能网联汽车开放测试道路上开展测试、运营。
在“中国车谷”，搭乘东风悦享“春笋号”无人驾驶小巴成为诸多市民日常出行的选择。2021年12月至今，东风悦享已在“中国车谷”开通10条自动驾驶商业运营路线，投放运营车辆40多台，累计运营里程33.6万公里，其中“春笋号”安全接送乘客5.5万人次。
东风悦享首席执行官李凯说，今年二季度起，还将陆续拓展20条运营路线，投放车辆300余台。
与李凯有同样感受的还有百度自动驾驶安全与政策负责人吴琼。2022年8月，武汉、重庆在中国率先发布自动驾驶全无人商业化试点政策，随即，百度旗下自动驾驶出行服务平台“萝卜快跑”全无人自动驾驶出租车就驶上了“中国车谷”街头，实现跨区通行和“全无人驾驶夜间运营”，迄今已服务了140万个订单。
近年来，武汉经开区以建设国家智能网联汽车(武汉)测试示范区为契机，构建自动驾驶产业生态。自动驾驶研发创新平台、武汉智能网联汽车产业创新联盟、新能源与智能网联汽车产业创新联盟、中国电动汽车百人会武汉基地等“双智”平台，集合产品研发和转化、中试熟化、孵化服务、人才服务等功能，建立了1个院士工作站、23个联合创新实验室和1个国家级智能交通技术创新中心，推动形成了6项智能网联相关法律法规和技术标准，发布了智能网联道路建设标准。
图为航拍“中国车谷”(资料图) 武汉经开区供图引“智”入“谷”建设产业创新大走廊
新年伊始，位于武汉经开区军山新城的未来技术创新研究院中试基地再度“迎新”。来自华中科技大学多功能导体隔膜中试及产业化项目正式入驻并开展产线搭建。该项目对解决当前锂离子电池的安全问题和提升电池的电化学性能具有重要意义，可为中国新能源和半导体产业链筑起安全屏障。
近年来，“中国车谷”与高校、科研院所和龙头企业携手助力科技成果转化。2022年5月，“中国车谷”与华中科技大学共建未来技术创新研究院，聚焦汽车、新材料、新能源、数字经济等产业，打造中试平台集群，产生一批高质量创新成果，培育孵化一批高质量企业。
2022年，“中国车谷”引“智”入“谷”，华中科技大学国际教育科技创新园区(军山校区)、武汉理工大学“三院”、武汉商学院马影河校区先后启动。今年，该区力争新增10个以上高水平创新平台，引育12个中试平台。
同时，“中国车谷”先后出台“科创33条”、人才强区“黄金十条”等创新政策，并向3000多家企业累计兑现惠企奖励资金近30亿元。
落户于“中国车谷”的亿咖通科技，用5年时间快速成长为全球化出行智能科技公司，成为湖北省2022年唯一“驼鹿”企业。该企业负责人称，“落户武汉短短几年时间，亿咖通科技融入了市区创新政策营造的创新氛围中，产值增长14倍多。”
武汉经开区负责人表示，未来将把科技创新的第一生产力变为“二次创业”腾飞的“最大推动力”，充分发挥“武襄十随”国家级汽车产业集群龙头优势，加快集聚高端创新要素，每年拿出不低于20亿元支持创新发展，全力开辟新领域、新赛道，建设车谷产业创新大走廊，为武汉建设具有全国影响力的科技创新中心贡献力量。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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